《食品科學(xué)》：廣東省科學(xué)院吳清平院士、謝新強(qiáng)研究員等：功能益生菌對(duì)代謝綜合征的治療作用及其機(jī)制研究進(jìn)展
隨著生活方式的改變、飲食的西方化，糖脂代謝異常及其引發(fā)的疾病患病率越來越高，其中代謝綜合征則是糖脂代謝紊亂中的一種重要病癥，其特點(diǎn)是典型的向心性肥胖、全身性高血壓、胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常，代謝綜合征的患病率與肥胖和2型糖尿病的發(fā)病率呈正相關(guān)，約是2型糖尿病的3 倍。
“益生菌”是目前公認(rèn)的腸道益生菌，包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、鏈球菌和一些大腸桿菌等。除自身特性外，還會(huì)產(chǎn)生一些代謝產(chǎn)物，如分泌蛋白、有機(jī)酸、吲哚、細(xì)菌素、短鏈脂肪酸（SCFAs）等，益生菌通過其代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)宿主的腸道上皮屏障功能，增強(qiáng)宿主健康。此外，益生菌還可通過發(fā)酵各種食物發(fā)揮改善代謝綜合征的作用。益生菌因其作用形式的多樣性展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。因此，廣東省科學(xué)院微生物研究蔣同、謝新強(qiáng)*、吳清平*等從代謝綜合征的病理機(jī)制及益生菌作用現(xiàn)狀方面綜述益生菌改善代謝綜合征的最新研究進(jìn)展。
1 代謝綜合征的病理機(jī)制研究
代謝綜合征又稱胰島素抵抗綜合征，目前關(guān)于代謝綜合征的發(fā)病機(jī)制仍知之甚少，胰島素抵抗以及慢性炎癥和氧化應(yīng)激是最為廣泛接受的引起代謝綜合征發(fā)病的潛在機(jī)制。除此之外，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)作為飲食誘導(dǎo)的宿主和微生物之間關(guān)鍵介質(zhì)的腸道代謝物在代謝綜合征發(fā)生發(fā)展中也扮演重要角色。
1.1 胰島素抵抗通過介導(dǎo)游離脂肪酸加重代謝綜合征
胰島素抵抗是指由于胰島素靶細(xì)胞無法對(duì)處于正常循環(huán)水平的胰島素作出響應(yīng)的一種病理狀態(tài)，目前認(rèn)為發(fā)生的原因可能是由于蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）上調(diào)、炎癥和脂肪因子的產(chǎn)生、自由基的過度產(chǎn)生、胰島素受體底物-1/磷脂酰肌醇-3-激酶（IRS-1/PI3K）通路的失調(diào)和異位脂肪的過度堆積所造成，也有研究認(rèn)為與患者體內(nèi)胰島靶細(xì)胞中胰島素降解速率增加和線粒體功能障礙相關(guān)。胰島素抵抗可通過介導(dǎo)FFA的產(chǎn)生加重代謝綜合征，胰島素抵抗可降低肌肉等組織對(duì)葡萄糖的攝取，破壞胰島素的抗脂質(zhì)分解作用，促進(jìn)FFA的產(chǎn)生，而FFA的產(chǎn)生不僅加劇胰島素抵抗，還會(huì)引起氧化應(yīng)激和炎癥，同時(shí)增加可溶性內(nèi)皮激活標(biāo)志物，減少內(nèi)皮NO的產(chǎn)生，增加活性氧（ROS），導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化等疾病。
1.2 脂肪組織通過分泌促炎因子促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)生
慢性炎癥主要由于促炎和抗炎之間的不平衡引起，高脂飲食會(huì)造成高血糖、高膽固醇血癥和肥胖并最終發(fā)展成代謝綜合征，并伴隨以外周促炎細(xì)胞因子活性增加為主的全身性低度炎癥。脂肪組織中含有巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突細(xì)胞以及B細(xì)胞和T細(xì)胞等免疫細(xì)胞，在肥胖患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)脂肪組織中促炎標(biāo)志物如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和白細(xì)胞介素6（IL-6）等水平增加，具體表現(xiàn)為免疫細(xì)胞浸潤、M1型巨噬細(xì)胞數(shù)量增加、CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量降低，其中TNF-α可降低胰島素受體及IRS-1磷酸化誘導(dǎo)胰島素抵抗。此外，脂肪組織作為內(nèi)分泌器官，可分泌瘦素、脂聯(lián)素等激素和成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）等生長分化因子。因此，在代謝紊亂的患者出現(xiàn)促炎因子水平的升高、巨噬細(xì)胞炎癥浸潤以及瘦素抵抗等癥狀。
1.3 氧化應(yīng)激
氧化應(yīng)激是由于體內(nèi)氧化還原反應(yīng)失衡，ROS在體內(nèi)急劇增加，進(jìn)而破壞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA等生物分子的結(jié)構(gòu)及功能，最終導(dǎo)致肥胖、代謝綜合征、糖尿病等慢性代謝疾病的發(fā)生。1）ROS通過脂質(zhì)過氧化加重代謝綜合征。2）ROS通過蛋白質(zhì)氧化改變其功能活性。3）ROS通過介導(dǎo)DNA甲基化引起細(xì)胞損傷。DNA甲基化與慢性代謝類疾病的發(fā)展密切相關(guān)，PPARα和TNF等基因的DNA甲基化會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的脂代謝失調(diào)，但通過干預(yù)這種甲基化可以減輕代謝紊亂的發(fā)生。
1.4 致病因子
腸道微生物、飲食、宿主三者之間的相互作用可能導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生，不同的代謝產(chǎn)物影響疾病的發(fā)生發(fā)展。腸道微生物代謝譜的變化可能導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生。
2、益生菌改善代謝綜合征的可能機(jī)制
益生菌是已被證明對(duì)人類健康有益的活的微生物，大量體內(nèi)外和臨床試驗(yàn)已證明了益生菌對(duì)人類健康的重要性，益生菌可通過多種方式改善代謝綜合征。目前研究已發(fā)現(xiàn)益生菌改善機(jī)制主要?dú)w于以下4 種（圖1）：強(qiáng)大的抗氧化特性、調(diào)控糖脂吸收轉(zhuǎn)化途徑、緩解炎癥和調(diào)節(jié)腸道菌群。
2.1 益生菌的抗氧化特性
氧化應(yīng)激與肥胖和糖尿病等代謝類疾病發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，長期高脂飲食會(huì)引起ROS、自由基和丙二醛的產(chǎn)生，抗氧化酶活性降低，以及過度氧化應(yīng)激的發(fā)生，研究表明部分乳酸菌在生長過程中會(huì)產(chǎn)生天然抗氧化分子如胞外多糖、類胡蘿卜素等或具有可調(diào)控多種氧化還原酶相關(guān)的代謝途徑，表現(xiàn)出一定抗氧化特性。在細(xì)胞各部位中發(fā)生的眾多酶促反應(yīng)均會(huì)導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生，特別是還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAPDH）氧化酶（NOX）家族。益生菌除可以調(diào)節(jié)宿主產(chǎn)ROS的酶之外，還可以通過增加宿主超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）的水平，達(dá)到降低血脂的目的。通過全基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)乳酸菌自身攜帶抗氧化酶基因，能夠產(chǎn)生CAT、SOD等酶直接參與H2O2和ROS以及氧自由基的清除反應(yīng)。此外，益生菌代謝產(chǎn)物及發(fā)酵制品也具有很強(qiáng)的抗氧化活性。研究表明，部分益生菌和/或其發(fā)酵代謝產(chǎn)物能改善氧化應(yīng)激，從而緩解由氧化應(yīng)激引起的糖脂代謝紊亂。
2.2 益生菌減輕炎癥損傷
低度的代謝性炎癥是導(dǎo)致肥胖和代謝綜合征的關(guān)鍵因素，益生菌及其代謝產(chǎn)物除具有抗氧化特性外還具有良好的減輕炎癥作用。益生菌抗炎機(jī)制可分為：1）調(diào)節(jié)腸道中樹突狀細(xì)胞的成熟；2）調(diào)節(jié)IEC和樹突狀細(xì)胞上TLR的表達(dá)；3）誘導(dǎo)IEC產(chǎn)生抗炎因子；4）誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞。食用益生菌不僅降低c-Jun氨基末端激酶（JNK）的活化和組織中TNF-α、IL-6和IL-1β的表達(dá)，還減輕巨噬細(xì)胞炎癥浸潤，有助于改善炎癥引起的胰島素抵抗。包括植物乳桿菌K8、阿克曼氏菌等在內(nèi)的多種益生菌可降低脂多糖（LPS）含量，具有改善機(jī)體炎癥的潛力。這種抗炎效果不止局限于菌株本身，其代謝產(chǎn)物和發(fā)酵制品也同樣具有此效果。總之，益生菌能多角度、多途徑緩解宿主炎癥，繼而達(dá)到改善代謝紊亂的效果。
2.3 益生菌可調(diào)控糖脂吸收轉(zhuǎn)化途徑
代謝綜合征患者常伴隨血糖血脂異常，目前報(bào)道的有關(guān)降血脂、降血糖的益生菌作用途徑可分為：1）促進(jìn)葡萄糖的代謝；2）促進(jìn)膽固醇的轉(zhuǎn)化；3）抑制糖脂的吸收。GLP-1可促進(jìn)胰島素的分泌，有研究發(fā)現(xiàn)益生菌代謝產(chǎn)物SCFAs可作為一種信號(hào)分子，刺激腸道L細(xì)胞，激活GPR41和GPR43，刺激GLP-1和PYY的分泌，控制葡萄糖的攝入，調(diào)節(jié)宿主能量代謝，從而達(dá)到治療代謝紊亂的效果。同樣，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明益生菌對(duì)α-葡萄糖苷酶的活性具有抑制作用，進(jìn)而可延緩腸道對(duì)碳水化合物的消化吸收。膽固醇在體內(nèi)的主要代謝途徑為通過肝臟轉(zhuǎn)化為膽汁酸，而益生菌不僅可以提高膽鹽水解酶活性而且本身也含有大量膽鹽水解酶，從而可促進(jìn)膽固醇水解；其次益生菌可通過同化、共沉淀、黏附等方式發(fā)揮降膽固醇的作用；并且研究證實(shí)了L. johnsonii BFE6154可調(diào)控尼曼匹克C1型類似蛋白1的表達(dá)，抑制機(jī)體對(duì)膽固醇的吸收，改善高膽固醇血癥。
2.4 益生菌可調(diào)節(jié)腸道菌群的微生態(tài)平衡
近年來，隨著對(duì)腸道菌群的深入研究，人們對(duì)腸道菌群與疾病之間的關(guān)系研究越來越透徹，發(fā)現(xiàn)很多菌株對(duì)代謝綜合征相關(guān)的代謝類疾病均具有一定的調(diào)控作用。腸道菌群與宿主飲食、代謝參數(shù)密切相關(guān)，糖脂的過度攝入導(dǎo)致多種組織和器官功能障礙，腸道的通透性增加，腸道菌群失調(diào)。益生菌可通過分泌細(xì)菌素、鐵載體、溶菌酶、蛋白酶等物質(zhì)改變腸道菌群組成。在肥胖和2型糖尿病患者的腸道菌群中存在大量的條件性致病菌，如梭狀芽孢桿菌、羅氏梭菌、埃格氏菌和大腸桿菌等。長期服用長雙歧桿菌BB536和鼠李糖乳桿菌GG能夠顯著降低厚壁菌門豐度，同時(shí)降低與促炎相關(guān)的腸道微生物以及一些條件致病菌的豐度，進(jìn)而維持宿主的腸道健康。因而，益生菌可通過調(diào)控腸道菌群的組成緩解代謝綜合征患者的代謝紊亂。
表1、2所示分別為一些益生菌改善代謝綜合征的機(jī)制及益生功能。
3、改善代謝紊亂功能益生菌株的靶向篩選
目前靶向篩選具有改善代謝紊亂的益生功能菌株的方法具有操作簡(jiǎn)單、周期短和高通量的優(yōu)點(diǎn)，根據(jù)作用靶點(diǎn)和機(jī)制可分為3 大類：1）酶法篩選：酶法篩選主要是通過檢測(cè)益生菌對(duì)通路中關(guān)鍵酶活性的調(diào)控作用。2）基因篩選：可通過查找基因組信息快速篩選具有合成抗氧化酶、膽鹽水解酶、細(xì)菌素等基因的功能菌株。除此之外，在益生菌的基因組中還含有較多參與編碼利用低聚糖的基因，這為菌株進(jìn)一步工業(yè)化應(yīng)用提供了數(shù)據(jù)支撐。3）降解：可通過檢測(cè)一段時(shí)間內(nèi)葡萄糖、膽固醇、草酸鹽、核苷、3-吲哚硫酸酚等物質(zhì)的消耗量，初步篩選具有相應(yīng)降血糖、降血脂和降尿酸功能益生菌。靶向挖掘具有降低血糖和血脂的健康功能微生物，可以作為治療代謝綜合征的新一代策略。
4、結(jié) 語
代謝綜合征是一種復(fù)雜的慢性疾病，影響因素眾多，并且會(huì)增加其他慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，例如2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和非酒精性脂肪肝病等。這些疾病與代謝綜合征相關(guān)的糖脂代謝失調(diào)以及氧化應(yīng)激、慢性炎癥和腸道微生物失調(diào)密切相關(guān)。益生菌廣泛存在于食物和腸道中，隨著測(cè)序和培養(yǎng)組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，許多天然的益生菌被挖掘。目前已證實(shí)益生菌具有多種益生功能，可作為緩解或改善代謝綜合征及相關(guān)慢性疾病的治療方法。大量研究表明，益生菌具有很強(qiáng)的抗氧化能力，能改善宿主的氧化應(yīng)激；能調(diào)節(jié)促炎/抑炎因子的分泌，減輕慢性炎癥和調(diào)節(jié)腸道菌群組成。在以往的研究中，已通過多種篩選方法發(fā)現(xiàn)具有不同功能的益生菌，但益生菌屬于較為籠統(tǒng)的概括，未能明確指出其具有功能性，因此提出“功能益生菌”一詞，有利于對(duì)相同功能的益生菌進(jìn)行分類和篩選，同時(shí)有利于后續(xù)的商業(yè)化應(yīng)用。但是也有報(bào)道益生菌的不良反應(yīng)及在體內(nèi)外的效果不一致現(xiàn)象，因此有必要評(píng)估益生菌的安全性和適用性，例如對(duì)抗生素耐藥性、溶血性、產(chǎn)生有害酶和毒素以及胃腸道耐受性進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。此外，益生菌的功效具有很強(qiáng)的個(gè)體差異性，不同菌株的培養(yǎng)條件以及處理方式也有一定差異，因此，在后續(xù)研究中可從菌體、菌發(fā)酵液、活菌、死菌等多方面進(jìn)行設(shè)計(jì)預(yù)防和改善代謝綜合征的方案。
本文《功能益生菌對(duì)代謝綜合征的治療作用及其機(jī)制研究進(jìn)展》來源于《食品科學(xué)》2023年44卷11期233-243頁. 作者：蔣同, 李龍巖, 張菊梅, 謝新強(qiáng)，吳清平. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20220728-311. 。
來源：轉(zhuǎn)載于“ 食品科學(xué)雜志”公眾號(hào)原創(chuàng)文章，實(shí)習(xí)編輯~李雄；責(zé)任編輯~張睿梅。
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